Cuando los científicos desarrollaron por primera vez la categoría de medicamentos que engloba a Ozempic, narraron una historia ordenada acerca de cómo funcionarían estos medicamentos: El intestino libera una hormona llamada GLP-1 que indica la sensación de saciedad; así, un fármaco que imite el GLP-1 podría lograr lo mismo, ayudando a las personas a reducir su ingesta y perder peso. Disfruta de un año de acceso sin límites a The Atlantic, con cada historia en nuestro sitio y aplicación, boletines para suscriptores y mucho más.
El resto, como se suele decir, ya es historia. La revolución del GLP-1 dio origen a la semaglutida, que se convirtió en Ozempic y Wegovy, y a la tirzepatida, que se transformó en Mounjaro y Zepbound; son medicamentos líderes que están transformando rápidamente el panorama de la medicina contra la obesidad. Estos medicamentos funcionan como se esperaba: como potentes reguladores del apetito. Pero al mismo tiempo que han alcanzado un éxito masivo, la ciencia original que respaldó su desarrollo se ha desmoronado. Que hayan funcionado fue «serendipia», según Randy Seeley, un investigador de la obesidad en la Universidad de Michigan, me comentó. (Seeley también ha asesorado y recibido financiamiento para investigaciones de empresas que fabrican medicamentos GLP-1). Ahora los científicos están empezando a entender por qué. En los últimos años, los estudios han demostrado que el GLP-1 del intestino se descompone rápidamente y tiene escaso efecto en nuestros apetitos. Sin embargo, la hormona y sus receptores están naturalmente presentes en muchas partes del cerebro también. Estos receptores cerebrales son probablemente la razón por la cual los medicamentos GLP-1 pueden frenar el deseo de comer, pero también, anecdóticamente, frenar otros deseos también. En última instancia, los medicamentos para perder peso son fármacos para el cerebro.
Los medicamentos para la obesidad difieren de manera crucial de la molécula natural que se supone que imitan: duran mucho más tiempo. Mientras que el GLP-1 liberado en el intestino tiene una vida media de solo minutos en el torrente sanguíneo, la semaglutida y la tirzepatida tienen vidas medias medidas en días. Esto se ha diseñado así. Ambos medicamentos fueron específicamente diseñados para resistir la degradación, de modo que solo necesitan ser inyectados una vez a la semana. (El primer medicamento GLP-1 en el mercado, la exenatida, debía ser inyectado dos veces al día cuando se lanzó en 2005; el campo ha avanzado mucho desde entonces). Además, los medicamentos se administran en niveles mucho más altos que el GLP-1 natural alcanza en el torrente sanguíneo; según Seeley, esto podría ser hasta cinco veces más alto, pero incluso eso podría ser una subestimación significativa.
Al inundar el cuerpo indiscriminadamente con moléculas de larga duración, las inyecciones probablemente permiten que los medicamentos GLP-1 ingenierizados penetren en partes del cuerpo a las que la hormona natural del intestino no puede llegar, en particular, en lo profundo del cerebro. Los medicamentos GLP-1 de primera generación, como la exenatida, que son mucho menos potentes que los actuales, han demostrado atravesar la barrera hematoencefálica y estimular áreas importantes para el apetito y las náuseas. Aunque lo que Ozempic y sus sucesores hacen aún no está claro, son tan efectivos que muchos científicos creen que deben estar llegando lejos, ya sea de manera directa o indirecta.
Todo esto es relevante porque, como ahora sabemos, el cerebro tiene su propio sistema de GLP-1, paralelo y en gran medida separado de lo que sucede en el intestino. Las neuronas en el tronco cerebral, en la base del cráneo, secretan su propio GLP-1, mientras que los receptores que los escuchan se encuentran en todo el cerebro. En experimentos con animales, estimular esos receptores suprime el apetito. Según Karolina Skibicka, una neurocientífica de Penn State, llevó mucho tiempo para que los científicos apreciaran la extensión del GLP-1 en el cerebro. Cuando publicó su primer estudio en 2012 sobre el impacto de un medicamento GLP-1 en el sistema de recompensa de la dopamina, tuvo que pasar dos años discutiendo con revisores escépticos. En ese momento, dijo, «la idea se consideraba tan descabellada». (Skibicka ha recibido financiamiento para investigaciones de la Fundación Novo Nordisk, que tiene una participación mayoritaria, pero cuyas subvenciones son comercialmente independientes de Novo Nordisk, el fabricante de Ozempic). Desde entonces, en una serie de experimentos ingeniosos con roedores, los científicos han podido demostrar que los medicamentos GLP-1 probablemente actúan en el cerebro. No parecen funcionar, por ejemplo, para suprimir el apetito en ratones cuyos receptores cerebrales de GLP-1 han sido genéticamente eliminados. Además, los efectos del GLP-1 se extienden más allá de la comida: los roedores a los que se les administran los medicamentos beben menos alcohol y consumen menos cocaína. Anecdóticamente, también, las personas que toman medicamentos GLP-1 han informado que dejan de beber, fumar, comprar y otros comportamientos adictivos y compulsivos.
Una comprensión más refinada de cómo funciona el GLP-1 en el cerebro podría contribuir a mejorar las inyecciones actuales. La náusea y el vómito son algunos de los efectos secundarios más comunes y parecerían ir de la mano con la falta de apetito. Sin embargo, estos síntomas parecen estar regulados por sistemas distintos en el cerebro, según me dijo Scott Kanoski, un neurocientífico de la Universidad del Sur de California. De hecho, los científicos han logrado identificar áreas cerebrales en roedores donde los análogos del GLP-1 pueden suprimir el apetito sin causar náuseas, lo que sugiere la posibilidad de desarrollar medicamentos que logren lo mismo. Incluso mientras los científicos se centran en los posibles mecanismos de estos medicamentos para perder peso, se encuentran con nuevas e intrigantes preguntas. La tirzepatida, por ejemplo, activa los receptores de una segunda hormona llamada GIP, y esto a menudo se menciona como una posible explicación de su eficacia ligeramente superior a la de la semaglutida, que actúa solo sobre el GLP-1. Pero el mes pasado, Amgen publicó datos sobre un nuevo medicamento que activa los receptores de GLP-1, bloquea los receptores de GIP y aún ayuda a las personas a perder peso. ¿Cómo pueden dos medicamentos con acciones opuestas en GIP tener el mismo resultado? Los científicos están desconcertados, pero no sorprendidos. Durante años y años, los hallazgos prometedores en ratas y ratones no se tradujeron en tratamientos del mundo real para la obesidad. Los medicamentos basados en otras hormonas aparentemente importantes, como la grelina (la «hormona del hambre») y la leptina (la «hormona de la saciedad»), nunca pudieron lograr los espectaculares resultados clínicos del GLP-1. Los últimos medicamentos tuvieron éxito no porque comprendiéramos completamente la hormona en la que se basan, sino porque tuvimos suerte. Y el desarrollo de medicamentos, a pesar de toda la investigación cuidadosa requerida, a veces se reduce a la suerte.
Al final, el GLP-1 del intestino aún podría ser importante, pero no necesariamente para la regulación del apetito. Lo que se produce en el intestino, específicamente en el final del intestino delgado y el colon, constituye la mayor parte del GLP-1 producido en el cuerpo, según me dijo Daniel Drucker, un endocrinólogo del Hospital Mount Sinai en Toronto. También tiende a aumentar durante las infecciones intestinales. Drucker ahora cree que el GLP-1 en el intestino es responsable principalmente de controlar la inflamación. (Ha asesorado y recibido financiamiento para investigaciones de empresas que fabrican medicamentos GLP-1). Otros científicos han explorado el uso de medicamentos GLP-1 para tratar enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Pero se han encontrado con un dilema: Muchas personas con estas condiciones ya tienen bajo peso, y los medicamentos GLP-1 son demasiado eficaces para inducir a las personas a perder más peso.
Fuente: theatlantic.com
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